Sullo sfondo, grandeggia sempre e comunque l’esempio di Leonardo, estremamente stimolante e dialettico per i maggiori artisti dell’area padana più allargata. Lorenzo Lotto a Bergamo, Gaudenzio Ferrari a Varallo, Correggio a Parma, il gruppo dei maestri bresciani propongono, nel giro di un paio di generazioni, il più prezioso materiale per il rinnovamento profondo delle arti figurative alla fine del Cinquecento. Di tutti questi artisti si conservano a Milano numerose importanti opere. Ritratti di Lotto sono a Brera e al Castello, due pinacoteche che ospitano anche belle tele di Correggio; Gaudenzio, oltre che a Brera, è presente in numerose chiese con affreschi e tavole.

Con la definitiva vittoria dell’imperatore Carlo V, la città e lo Stato di Milano diventano una prestigiosa colonia spagnola. Il Cinquecento è stato senza dubbio un “secolo d’oro” per l’arte e l’architettura a Milano. Come avviene anche oggi, gli artefici milanesi mantengono un primato internazionale nella realizzazione di splendidi prodotti di “moda” e di “design”: la storica capacità di lavorare i metalli, la cura dei dettagli, l’abilità nel combinare soluzioni tecniche e risultati estetici fa sì che la Milano “spagnola” sia celebre in Europa per la realizzazione di armature da parata, armi raffinate, oggetti preziosi.

Milano si arricchisce di un numero eccezionale di importanti edifici sacri, a cominciare da Santa Maria presso San Celso, autentico scrigno di tesori, e Santa Maria della Passione, la più grande chiesa di Milano dopo il Duomo. Il monastero degli Olivetani, con due grandi chiostri, è oggi sede del Museo della Scienza e della Tecnologia. Altri due grandi chiostri cinquecenteschi, realizzati dietro alla basilica di Sant’Ambrogio, ospitano l’Università Cattolica.

La fioritura degli edifici sacri è legata all’importanza crescente della Diocesi di Milano. Sotto la guida di san Carlo, nominato arcivescovo nel maggio del 1564, Milano è l’avanguardia e il laboratorio per i nuovi modelli di arte e di devozione. Innumerevoli sono gli edifici sacri e profani sorti o radicalmente rinnovati per impulso di san Carlo: il presbiterio e il coro del Duomo trovano una nuova sistemazione, e il patrimonio architettonico della città si arricchisce di nuove chiese di grande interesse, spesso progettate da architetti celebri come Galeazzo Alessi e Pellegrino Tibaldi. La cilindrica San Sebastiano è stata eretta come ex voto civico in occasione della cessazione dela peste del 1576; San Paolo Converso è rivestita di affreschi prospettici dei fratelli Campi; San Fedele è la sontuosa e insieme severa sede dei Gesuiti; San Barnaba e Sant’Angelo sono concepite in base a nuove esigenze conventuali; Sant’Antonio Abate, edificata alla fine del Cinquecento, è stata decorata successivamente con affreschi, tele, sculture, altari.

Lo stile caro a san Carlo Borromeo è riconoscibile negli edifici civili, caratterizzati da cortili interni semplici e austeri, quasi in contrapposizione all’esuberanza decorativa dei palazzi privati, come palazzo Marino, di fronte alla Scala, oggi sede del Municipio. Risale all’epoca di san Carlo anche la realizzazione del Lazzaretto fuori porta Venezia: ne resta oggi un frammento significativo, a ridosso dell’importante arteria commerciale di corso Buenos Aires.

Nella pittura del secondo Cinquecento, si sviluppa il gusto per la ricerca di una verità naturale, una concreta e insieme poetica immagine della vita di tutti i giorni. Quella che è stata definita la “pittura della realtà” che trova il suo vertice nel più grande pittore nato a Milano, Michelangelo Merisi detto il Caravaggio. Nella sua città natale restano due capolavori assoluti: il Canestro di frutta della Pinacoteca Ambrosiana e la Cena in Emmaus della Pinacoteca di Brera.